申辦者職責

A. cra 工作內容是什麼

臨床監查員主要工作內容和程序
工作序號 工作項目 主要工作內容
臨床試驗啟動階段

1

制定臨床研究計劃 在臨床試驗啟動前，臨床監查員應制定科學、可行、全面而詳細的臨床研究計劃。包括：
 臨床進度總體時間安排；
 臨床啟動計劃；
 臨床監查計劃；
 臨床統計計劃；
 臨床總結計劃；
 臨床費用預算；
 可能出現的問題及解決方法。

2

准備研究者手冊 通過查閱相關專業文獻資料，臨床監查員負責編寫研究者手冊。主要內容包括：
 背景資料；
 化學資料；
 葯學資料；
 葯理毒理學資料；
 臨床及對照葯相關資料、相關文獻等。

3

選擇臨床單位
（包括牽頭單位） 拜訪擬定各臨床單位，並考察其：
 合作態度、團隊精神；
 人員資格、數量、工作經驗；
 試驗場所、床位；
 臨床試驗檢查儀器和設備；
 日門診量等。
在充分考察上述條件的基礎上，選定牽頭和臨床參加單位。
 主要研究者的選擇：（與市場部溝通）
① 基地名單
② 新葯審評中心
③ 醫學會
④ 其他公司的合作經驗
 其他研究者的選擇
① 主要研究者的推薦
② 基地名單
③ 其他公司的經驗
④ 最好能有自己的意見（最好能讓主要研究者採納你的建議，但是如果你的候選人和主要研究者有矛盾時，千萬不要對主要研究者進行推薦）
 獲得研究者聯系的信息
電話、E-mail、單位地址和郵編
 准備拜訪
① 臨床研究相關文件准備
② 熟悉葯物的機理和作用（是醫生對你尊重的起碼條件）
③ 臨床研究方案的設想
④ 明確拜訪目的
⑤ 應具有職業化和自信
 拜訪
① 選擇合適的時間和地點（選擇專家時間比較充分的時候；在建立自己的科學形象前不要輕易在飯桌上與專家談）
② 准備好交談內容
③ 研究者交流需解決的問題
④ 興趣（事先了解專家的興趣、觀察專家辦公室內物品捕捉專家的興趣所在）
⑤ 團隊情況
⑥ 時間和競爭試驗的情況
⑦ 既往的臨床研究經驗
⑧ 在拜訪後，完成隨訪記錄，存放在申辦者文檔中
在拜訪過程中，應注意探求研究者的需求，根據情況獲得成功的溝通！（通過探求選擇切入的話題、注意自己溝通時的語氣）。

4

選擇統計單位 通過多種渠道詳細了解並核實：
 統計單位資質條件（專業基礎及人員配備組成等）；
 合作態度；
 工作效率；
 工作程序等。
在充分考察上述條件的基礎上，選定臨床統計單位。

5
起草臨床方案
並設計CRF表（草案）  監查員獨立或會同主要研究者擬定臨床方案（草案）；
 監查員根據臨床方案設計CRF表（草案）。

6

召開臨床協調會  與各臨床中心協商確定臨床協調會召開時間和地點；
 擬定會議工作安排及分工；
 准備臨床協調會相關資料（臨床草案及病歷報告表專家人手一份，葯物研究者手冊、會議簽到表、准備研究者簽名樣張等）；
 召開協調會並討論臨床方案及相關問題。如適應症、入選標准、病例報告表的填寫等

7
修訂臨床方案及CRF表 根據臨床協調會意見，由監查員負責修訂臨床方案及CRF表，並經主要研究者同意後確定。

8

申請倫理委員會通過 准備倫理委員會開會資料，包括：
 臨床研究批件；
 臨床研究方案；
 CRF表及原始病例；
 臨床研究者手冊；
 知情同意書樣本；
 臨床樣品檢驗報告單。
將上述資料整理並提交牽頭醫院倫理委員會，同時繳納一定倫理委員會咨詢費用，即可申請倫理委員召開會議並討論通過，有些醫院監查員需要到場。

9

SFDA備案 准備以下相關備案資料：
 臨床研究批件；
 申報者委託函(CRO)
 試驗葯對照葯委託檢驗報告書
 申辦者和對照葯生產廠家證照
 研究者手冊
 病例報告表
 原始病例
 臨床研究方案(巳簽字)；
 主要研究者履歷；
 倫理委員會批件；
 知情同意書樣本。
將上述資料整理齊備後，提交國葯局及各臨床單位所在地省級葯監局備案。

10
簽訂臨床研究協議 監查員起草與各臨床中心研究協議，並經公司和醫院雙方同意後簽訂協議。協議簽好就可進行下一步工作。
針對費用
 知道市場價（建議不要通過同行了解，可以通過詢問一些做過類似研究的研究者來了解）
 不要抬高或過分壓低研究者費用
 充分發揮費用的作用（錢要用到刀刃上，比如在一些受試者的交通費上可以適當投入以保證依從性）

11
印製正式CRF表 臨床監查員同印刷廠家一起印製並校對正式三聯無炭復寫CRF表。

12

准備臨床樣品  根據臨床試驗類型（隨機或雙盲等）計劃臨床樣品數量和包裝形式；
 做計劃購買對照葯品(原開發企業的品種、具有明確臨床試驗數據的品種、活性成份和給葯途徑相同但劑型不同的品種、作用機制相似適應症相同的其它品種)；
 設計各種規格臨床研究用樣品標簽；
 設計各種大小臨床樣品包裝盒；
 協助統計專家編制隨機表；
 協助統計專家對臨床樣品編盲；
 填寫盲底交接記錄表。

13

發放臨床樣品
及相關表格  將臨床葯品發放各臨床中心並填寫交接記錄；並提供臨床前基地備案所需的相關資料
 同時發放臨床研究者手冊、臨床方案(各家中心巳蓋章)、正式CRF表、原始病例、知情同意書、葯物發放回收記錄、篩選入選表、受試者簽認代碼表、葯物銷毀記錄表、研究者履歷表及簽名樣章。

14
對研究者進行培訓  監查員分別召集各臨床中心研究者，對其進行相關葯政法規及臨床方案和CRF表知識培訓；
 對各臨床中心提出的問題進行答疑。

15
獲得各中心
臨床檢測正常值范圍  對所有臨床研究中涉及的臨床實驗室檢查均要取得各中心正常值范圍及實驗室的質控文件；有些是自己弄並到葯劑樓處或基地蓋章
 對各中心不同正常值范圍進行調查核實；
 將此正常值范圍表提交臨床統計單位。

16
擬定招募受試者廣告 如採用，則監查員應負責起草及處理張貼招募受試者廣告相關事宜。
臨床試驗進行階段

17
制定訪視計劃  制定訪視時間表；
 制定CRF表收集計劃；
 將上述計劃明確告知各臨床中心。

18

臨床質量控制

 監查員監查研究者對試驗方案的執行情況；確認在試驗前取得所有受試者的知情同意書；了解受試者的入選率及試驗的進展狀況，還有入選者脫落率高與否；確認入選的受試者合格；
 確認所有數據的記錄與報告正確完整，入選者的不良反應多不多,並判斷與葯物關系大不大，並與負責醫生進行溝通，所有病例報告表填寫正確，並與原始資料一致；所有錯誤或遺漏均已改正或註明，經研究者簽名並註明日期；確認每一受試者的劑量改變、治療變更、合並用葯、伴發疾病、失訪、檢查遺漏等均確認並記錄；確認入選受試者的退出與失訪均已在病例報告表中予以說明；
 確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規定時間內作出報告並記錄在案；
 核實試驗用葯品按照有關法規進行供應、儲藏、分發、收回，並做相應的記錄；
 協助研究者進行必要的通知及申請事宜；
 監查並如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正；
 監查員每次訪視後均要作一書面報告遞送研究者，報告應述明監查日期、時間、監查員姓名、監查的發現等，並存檔，下次來查看研究者是否按要求巳改正。

19
進度調節 根據不同醫院進度，經相應臨床中心同意後適當進行病例調節。

20
★中期或年度臨床進度報告 與各臨床中心協商確定臨床協調會召開時間和地點；及作好費用規劃。監查員做好中期報告,涉及的內容有臨床啟動的時間，每家中心入選的進度情況,包括做完的和正在進行中的病例數，及脫落人數，以及在監查中發現的問題在會上提出,如沒按方案規定進行試驗,知情同意書中醫生信息沒填寫完整，簽署日期在第一次診斷之後,及如何解決脫落率高的問題，及各中心入組進度相差大的問題。各參加中心對自己做一個小結,並對存在問題進行討論,以獲得解決辦法。
根據臨床進度情況，向SFDA報告中期或年度臨床進度情況。
臨床試驗總結階段
21 回收CRF表 監查員回收CRF表，與原始病例核對看是否數據真實，並做專業和技術審核。 沒問題後將CRF表撕成一式三份，將一份寄往統計並附上正常值范圍

★22
答疑
揭盲 統計完成數據錄入後,會產生答疑表,監查員協助主要研究者進行答疑,答疑的問題涉及到數據的缺失,不良反應消失時間沒填、數據正異常的判斷、知情同意書的簽署時間、超出正常值范圍但判斷為正常、時間窗等疑問，答疑並確認沒問題後監查員會同主要研究者、統計專家共同揭盲，確定A、B葯，並填寫揭盲記錄。

23

編寫統計計劃書  監查員獨立或與主要研究者一起共同編寫總結大綱；
 同統計專家一起，根據臨床試驗目的和總結大綱，編寫並審核臨床統計計劃書。

24
數據錄入  統計專家建立資料庫；
 監查員對資料庫進行審核；
 監查員協同並監查數據錄入。
25 編寫程序 統計專家編寫統計運算程序。

26

統計  運行統計程序，監查員應對出現的問題協同解決；
 對統計檢驗發現的問題，監查員負責協同研究者進行答疑。

27
統計報告  統計專家出具統計報告；
 監查員負責對統計報告進行審核並提出具體意見。
 並將統計報告給組長單位主要研究者,以進行臨床試驗總結報告的撰寫

28
起草臨床大總結和分總結  臨床監查員獨立或協同研究者起草臨床總結；
 臨床總結最終由研究者審核並確定。

29
臨床總結會  根據需要，臨床監查員召集各臨床中心研究者和統計專家召開臨床總結會；
 會議程序同臨床協調會。
 在會會上進行第二次揭盲,確定試驗葯和對照葯

30
申報資料完成  監查員負責將最終定稿臨床總結列印校對完畢並裝訂成上報材料；並到每家臨床試驗中心蓋章,並協助醫生填寫各臨床試驗中心小結表,最後協助基地老師完成該項目的資料歸檔。
 臨床試驗完成後整理資料報生產注冊組。
臨床試驗結束後

31
向倫理委員會報告  向倫理委員會報告試驗結束函；
 試驗結束後的嚴重不良事件報告

32
試驗用葯銷毀  詳細記錄試驗用葯品的回收、存放；
 詳細記錄臨床葯品的銷毀方法及經過。

33
文件存檔 臨床試驗中所有文件均需按GCP要求存檔，並指定專人負責。
其他工作

34
制定標准操作規程（SOP） 臨床研究每項工作均需制定標准而詳細的書面規程，即標准操作規程（SOP）。

35
文檔管理 嚴格遵循「No record，No action「之原則，對臨床中涉及的每項工作均進行文件歸檔管理，並按照GCP要求存放。

36

學習與培訓  葯政法規學習；
 專業學習（醫學、葯學、統計學等）；
 每個項目臨床啟動前，臨床監查員均需要對該項目涉及的各項知識進行學習、培訓，並經過考核合格後方可進行該項目的臨床監查。

B. 葯品臨床試驗管理規范的第五章　研究者的職責

負責臨床試驗的研究者應具備下列條件：
(一)在合法的醫療機構中具有任職行醫的資格。
(二)具有試驗方案中所要求的專業知識和經驗。
(三)對臨床試驗研究方法具有豐富經驗或者能得到本單位有經驗的研究者在學術上的指導。
(四)熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關的資料與文獻。
(五)具有並有權支配進行該項試驗所需要的人員和設備條件。
(六)熟悉臨床試驗管理規范，遵守國家有關法律、法規和道德規范。 監查員應遵循標准操作規程，督促臨床試驗的進行，以保證臨床試驗按方案執行。具體內容包括：
(一)在試驗前確認試驗承擔單位已具有適當的條件，包括人員配備與訓練、各種與試驗有關的檢查，實驗室設備齊全，工作情況良好，估計有足夠數量的受試者，參與研究人員熟悉試驗方案中的要求。
(二)在試驗前、中、後期監查試驗承擔單位和研究者，以確認在試驗前取得所有受試者的知情同意書，了解受試者的入選率及試驗的進展狀況。確認所有數據的記錄與報告正確完整，每次訪視後作一書面報告遞送申辦者，報告應述明監查日期、時間、監查員姓名、監查的發現以及對錯誤、遺漏作出的糾正等。
(三)確認所有病例報告表填寫正確，並與原始資料一致。所有錯誤或遺漏均已改正或註明，經研究者簽名並註明日期。每一受試者的劑量改變、治療變更、合並用葯、間發疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認並記錄。核實入選受試者的退出與失訪須在病例報告表中予以說明。
(四)確認所有不良事件均應記錄在案，嚴重不良事件在規定時間內作出報告並記錄在案。
(五)核實試驗用葯品是否按照有關法規進行供應、儲藏、分發、收回，並做相應的記錄。
(六)協助研究者進行必要的通知及申請事宜，向申辦者報告試驗數據和結果。

C. 葯品臨床試驗申辦者應做哪些工作

◆ 疾病知識,醫學知識,臨床知識,健康科普知識,為您疾病康復提供幫助 ( 1 ）申辦者負責發起、申請、組織、資助和監察該項葯品臨床試驗。申辦者通常為制葯公司，也可以是其他組織和機構。若申辦者為外國機構，則必須有一個在中國具有法人資格的代表按中國法規履行規定的責任。申辦者按國家法律、法規等有關規定，向國家葯品監督管理局遞交葯品臨床試驗的申請。申辦者可委託合同並研究組織執行葯品臨床試驗中的某些工作和任務。 ( 2 ）申辦者建議臨床試驗的單位和研究者人選，認可其資格及條件，以保證試驗的完成。 ( 3 ）申辦者提供研究者手冊。其內容包括試驗用葯的化學、葯學、毒理學、葯理學和臨床（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數據。 ( 4 ）申辦者在獲得國家葯品監督管理局批准後並徵得倫理委員會同意，才能開始按方案和本規范組織葯品臨床試驗。 ( 5 ）申辦者與研究者共同設計臨床試驗方案，闡明在數據處理、統計分析、結果報告、發表論文方式等方面職責及與研究者的協議分工。簽署雙方同意的試驗方案及合同。 ( 6 ）申辦者向研究者提供具有易於識別、正確編碼並貼有特殊標簽的試驗所用葯品、標准品、對照葯品或安慰劑，並保證該葯的質量。試驗用葯應按試驗方案的需要（如盲法）進行適當包裝，並應用批號或系列號加以保存。申辦者應建立葯品登記、保管、分發的管理制度和記錄系統。 ( 7 ）申辦者任命監察員，並為研究者所接受，監察葯品臨床試驗的進行。 ( 8 ）申辦者負責建立葯品臨床試驗的質量控制和質量保證系統。需要時，申辦者可組織對葯品臨床試驗的稽查以保證質量。 ( 9 ）申辦者與研究者共同迅速研究所發生的嚴重不良事件，採取必要的措施以保證受試者的安全，並及時向葯品監督管理部門報告。同時，向涉及同一葯品的臨床試驗的其他研究者通報不良事件。 ( 10 ）申辦者提前終止或暫停一項葯品臨床試驗，須迅速通知研究者、倫理委員會和國家葯品監督管理局，並闡明理由。 ( 11 ）申辦者向國家葯品監督管理局遞交試驗的總結報告，或提出終止試驗的報告及其理由。 ( 12 ）申辦者應對葯品臨床試驗中發生與試驗相關的損害或死亡的受試者提供保險，承擔治療的經濟補償，也應向研究者提供法律上與經濟上的擔保，但由醫療事故所致者除外。 ( 13 ）研究者不遵從已批準的方案，葯品臨床試驗管理規范或有關法規進行臨床試驗時，申辦者應指出以求糾正。 來源：浙江省醫學會資料提供，版權所有,未經許可,不得轉載

D. Gcp中的申辦者指的是誰其資格與職責是什麼

按照《葯品注冊管理辦法（試行）》 ，新葯研究包括臨床研究的申辦者必須是在我國有法人資格的單位，若申辦者為一個外國機構，則必須有一個在中國具有法人資格的代表按中國法規履行規定的責任。( 2 ）申辦者的職責① 准備試驗資料。進行臨床試驗前，申辦者必須提供試驗葯物的臨床前研究資料，包括處方組成、製造工藝和質量檢驗結果。所提供的葯學數據、臨床前數據和已有的臨床數據必須符合開始進行相應各期臨床試驗的要求，同時還應提供該試驗葯物已完成和其他地區正在進行的與臨床試驗有關的療效和安全性資料，以證明該試驗葯物可用於臨床研究，為其安全性和臨床應用的可能性提供充分依據。② 得到國家食品葯品監督管理局和倫理委員會批准。申辦者在獲得國家食品葯品監督管理局批准並取得倫理委員會批文後才可以按照試驗方案和GCP 要求組織臨床試驗。③ 選擇研究者並簽署試驗合同。申辦者在經依法認定的葯物臨床試驗機構范圍內選擇臨床試驗承擔單位和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成。臨床試驗開始前，申辦者和研究者應就試驗方案、試驗的監察、稽查和標准操作規程以及試驗中的職責分工等達成書面協議，述明在數據處理、統計分析、結果報告和發表論文方式等方面的職責及分工。④ 對試驗的監察。申辦者任命監察員，並為研究者所接受，監察臨床試驗的講行，研究者不蹲從已批準的方案、GCP 或有關法規進行臨床試驗時，申辦者應⑤ 質量控制和保證。申辦者負責建立臨床試驗的質量控制和質量保證系統，並採用標准操作規程，以保證臨床的質量控制和質量保證系統的實施。需要時，申辦者可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。⑥ 不良事件的處理和報告。申辦者與研究者必須迅速研究所發生的嚴重不良事件，採取必要的措施以保證受試者的安全，並及時向葯品監督管理部門報告，同時向涉及同一葯物的臨床試驗的其他研究者通報不良事件。⑦ 試驗的中止。申辦者中止一項臨床試驗應迅速通知研究者、倫理委員會和國家食品葯品監督管理局，並述明理由。⑧ 總結報告。申辦者負責向國家食品葯品監督管理局遞交試驗的總結報告。⑨ 經濟補償和保險。申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對於發生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療費用及相應的經濟補償，也應向研究者提供法律上與經濟上的擔保，但由醫療事故所導致的除外。⑩ 試驗資料的保存。臨床試驗中的資料均須按規定保存及管理。申辦者應保存臨床試驗資料至試驗葯物被批准上市後5 年。

E. 臨床前試驗、臨床試驗、體內外實驗等區分，急急急！

葯物臨床試驗質量管理規范

第一章 總則

第一條 為保證葯物臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受試者的權益並保障其安全，根據《中華人民共和國葯品管理法》、《中華人民共和國葯品管理法實施條例》，參照國際公認原則，制定本規范。

第二條 葯物臨床試驗質量管理規范是臨床試驗全過程的標准規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告。

第三條 凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規范執行。

第四條 所有以人為對象的研究必須符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》（附錄1），即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。

第二章 臨床試驗前的准備與必要條件

第五條 進行葯物臨床試驗必須有充分的科學依據。在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應權衡對受試者和公眾健康預期的受益及風險，預期的受益應超過可能出現的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。

第六條 臨床試驗用葯品由申辦者准備和提供。進行臨床試驗前，申辦者必須提供試驗葯物的臨床前研究資料，包括處方組成、製造工藝和質量檢驗結果。所提供的臨床前資料必須符合進行相應各期臨床試驗的要求，同時還應提供試驗葯物已完成和其它地區正在進行與臨床試驗有關的有效性和安全性資料。臨床試驗葯物的制備，應當符合《葯品生產質量管理規范》。

第七條 葯物臨床試驗機構的設施與條件應滿足安全有效地進行臨床試驗的需要。所有研究者都應具備承擔該項臨床試驗的專業特長、資格和能力，並經過培訓。臨床試驗開始前，研究者和申辦者應就試驗方案、試驗的監查、稽查和標准操作規程以及試驗中的職責分工等達成書面協議。

第三章 受試者的權益保障

第八條 在葯物臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權益給予充分的保障，並確保試驗的科學性和可靠性。受試者的權益、安全和健康必須高於對科學和社會利益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。

第九條 為確保臨床試驗中受試者的權益，須成立獨立的倫理委員會，並向國家食品葯品監督管理局備案。倫理委員會應有從事醫葯相關專業人員、非醫葯專業人員、法律專家及來自其他單位的人員，至少五人組成，並有不同性別的委員。倫理委員會的組成和工作不應受任何參與試驗者的影響。

第十條 試驗方案需經倫理委員會審議同意並簽署批准意見後方可實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經倫理委員會批准；試驗中發生嚴重不良事件，應及時向倫理委員會報告。

第十一條 倫理委員會對臨床試驗方案的審查意見應在討論後以投票方式作出決定，參與該臨床試驗的委員應當迴避。因工作需要可邀請非委員的專家出席會議，但不投票。倫理委員會應建立工作程序，所有會議及其決議均應有書面記錄，記錄保存至臨床試驗結束後五年。

第十二條 倫理委員會應從保障受試者權益的角度嚴格按下列各項審議試驗方案：
（一）研究者的資格、經驗、是否有充分的時間參加臨床試驗，人員配備及設備條件等是否符合試驗要求；
（二）試驗方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風險和受益及試驗設計的科學性；
（三）受試者入選的方法，向受試者（或其家屬、監護人、法定代理人）提供有關本試驗的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當；
（四）受試者因參加臨床試驗而受到損害甚至發生死亡時，給予的治療和/或保險措施；
（五）對試驗方案提出的修正意見是否可接受；
（六）定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度。

第十三條 倫理委員會接到申請後應及時召開會議，審閱討論，簽發書面意見，並附出席會議的委員名單、專業情況及本人簽名。倫理委員會的意見可以是：
（一）同意；
（二）作必要的修正後同意；
（三）不同意；
（四）終止或暫停已批準的試驗。

第十四條 研究者或其指定的代表必須向受試者說明有關臨床試驗的詳細情況：
（一）受試者參加試驗應是自願的，而且有權在試驗的任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復，其醫療待遇與權益不會受到影響；
（二）必須使受試者了解，參加試驗及在試驗中的個人資料均屬保密。必要時，葯品監督管理部門、倫理委員會或申辦者，按規定可以查閱參加試驗的受試者資料；
（三）試驗目的、試驗的過程與期限、檢查操作、受試者預期可能的受益和風險，告知受試者可能被分配到試驗的不同組別；
（四）必須給受試者充分的時間以便考慮是否願意參加試驗，對無能力表達同意的受試者，應向其法定代理人提供上述介紹與說明。知情同意過程應採用受試者或法定代理人能理解的語言和文字，試驗期間，受試者可隨時了解與其有關的信息資料；
（五）如發生與試驗相關的損害時，受試者可以獲得治療和相應的補償。

第十五條 經充分和詳細解釋試驗的情況後獲得知情同意書：
（一）由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字並註明日期，執行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期；
（二）對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應經其法定監護人同意並簽名及註明日期；
（三）兒童作為受試者，必須徵得其法定監護人的知情同意並簽署知情同意書，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須徵得其本人同意；
（四）在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗葯物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，並事先取得倫理委員會同意；
（五）如發現涉及試驗葯物的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批准後，再次取得受試者同意。

第四章 試驗方案

第十六條 臨床試驗開始前應制定試驗方案，該方案應由研究者與申辦者共同商定並簽字，報倫理委員會審批後實施。

第十七條 臨床試驗方案應包括以下內容：
（一）試驗題目；
（二）試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗葯物存在人種差異的可能；
（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；
（四）試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；
（五）受試者的入選標准，排除標准和剔除標准，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；
（六）根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數；
（七）試驗用葯品的劑型、劑量、給葯途徑、給葯方法、給葯次數、療程和有關合並用葯的規定，以及對包裝和標簽的說明；
（八）擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和葯代動力學分析等；
（九）試驗用葯品的登記與使用記錄、遞送、分發方式及儲藏條件；
（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；
（十一）中止臨床試驗的標准，結束臨床試驗的規定；
（十二）療效評定標准，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析；
（十三）受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續；
（十四）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；
（十五）試驗用葯品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規定；
（十六）統計分析計劃，統計分析數據集的定義和選擇；
（十七）數據管理和數據可溯源性的規定；
（十八）臨床試驗的質量控制與質量保證；
（十九）試驗相關的倫理學；
（二十）臨床試驗預期的進度和完成日期；
（二十一）試驗結束後的隨訪和醫療措施；
（二十二）各方承擔的職責及其他有關規定；
（二十三）參考文獻。

第十八條 臨床試驗中，若確有需要，可以按規定程序對試驗方案作修正。

第五章 研究者的職責

第十九條 負責臨床試驗的研究者應具備下列條件：
（一）在醫療機構中具有相應專業技術職務任職和行醫資格；
（二）具有試驗方案中所要求的專業知識和經驗；
（三）對臨床試驗方法具有豐富經驗或者能得到本單位有經驗的研究者在學術上的指導；
（四）熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關的資料與文獻；
（五）有權支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設備。

第二十條 研究者必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容，並嚴格按照方案執行。

第二十一條 研究者應了解並熟悉試驗葯物的性質、作用、療效及安全性(包括該葯物臨床前研究的有關資料)，同時也應掌握臨床試驗進行期間發現的所有與該葯物有關的新信息。

第二十二條 研究者必須在有良好醫療設施、實驗室設備、人員配備的醫療機構進行臨床試驗，該機構應具備處理緊急情況的一切設施，以確保受試者的安全。實驗室檢查結果應准確可靠。

第二十三條 研究者應獲得所在醫療機構或主管單位的同意，保證有充分的時間在方案規定的期限內負責和完成臨床試驗。研究者須向參加臨床試驗的所有工作人員說明有關試驗的資料、規定和職責，確保有足夠數量並符合試驗方案的受試者進入臨床試驗。

第二十四條 研究者應向受試者說明經倫理委員會同意的有關試驗的詳細情況，並取得知情同意書。

第二十五條 研究者負責作出與臨床試驗相關的醫療決定，保證受試者在試驗期間出現不良事件時得到適當的治療。

第二十六條 研究者有義務採取必要的措施以保障受試者的安全，並記錄在案。在臨床試驗過程中如發生嚴重不良事件，研究者應立即對受試者採取適當的治療措施，同時報告葯品監督管理部門、衛生行政部門、申辦者和倫理委員會，並在報告上簽名及註明日期。

第二十七條 研究者應保證將數據真實、准確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。

第二十八條 研究者應接受申辦者派遣的監查員或稽查員的監查和稽查及葯品監督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。

第二十九條 研究者應與申辦者商定有關臨床試驗的費用，並在合同中寫明。研究者在臨床試驗過程中，不得向受試者收取試驗用葯所需的費用。

第三十條 臨床試驗完成後，研究者必須寫出總結報告，簽名並註明日期後送申辦者。

第三十一條 研究者中止一項臨床試驗必須通知受試者、申辦者、倫理委員會和葯品監督管理部門，並闡明理由。

第六章 申辦者的職責

第三十二條 申辦者負責發起、申請、組織、監查和稽查一項臨床試驗，並提供試驗經費。申辦者按國家法律、法規等有關規定，向國家食品葯品監督管理局遞交臨床試驗的申請，也可委託合同研究組織執行臨床試驗中的某些工作和任務。

第三十三條 申辦者選擇臨床試驗的機構和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成。

第三十四條 申辦者提供研究者手冊，其內容包括試驗葯物的化學、葯學、毒理學、葯理學和臨床的（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數據。

第三十五條 申辦者在獲得國家食品葯品監督管理局批准並取得倫理委員會批准件後方可按方案組織臨床試驗。

第三十六條 申辦者、研究者共同設計臨床試驗方案，述明在方案實施、數據管理、統計分析、結果報告、發表論文方式等方面職責及分工。簽署雙方同意的試驗方案及合同。

第三十七條 申辦者向研究者提供具有易於識別、正確編碼並貼有特殊標簽的試驗葯物、標准品、對照葯品或安慰劑，並保證質量合格。試驗用葯品應按試驗方案的需要進行適當包裝、保存。申辦者應建立試驗用葯品的管理制度和記錄系統。

第三十八條 申辦者任命合格的監查員，並為研究者所接受。

第三十九條 申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。

第四十條 申辦者應與研究者迅速研究所發生的嚴重不良事件，採取必要的措施以保證受試者的安全和權益，並及時向葯品監督管理部門和衛生行政部門報告，同時向涉及同一葯物的臨床試驗的其他研究者通報。

第四十一條 申辦者中止一項臨床試驗前，須通知研究者、倫理委員會和國家食品葯品監督管理局，並述明理由。

第四十二條 申辦者負責向國家食品葯品監督管理局遞交試驗的總結報告。

第四十三條 申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對於發生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償。申辦者應向研究者提供法律上與經濟上的擔保，但由醫療事故所致者除外。

第四十四條 研究者不遵從已批準的方案或有關法規進行臨床試驗時，申辦者應指出以求糾正，如情況嚴重或堅持不改，則應終止研究者參加臨床試驗並向葯品監督管理部門報告。

第七章 監查員的職責

第四十五條 監查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數據准確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關法規。

第四十六條 監查員是申辦者與研究者之間的主要聯系人。其人數及訪視的次數取決於臨床試驗的復雜程度和參與試驗的醫療機構的數目。監查員應有適當的醫學、葯學或相關專業學歷，並經過必要的訓練，熟悉葯品管理有關法規，熟悉有關試驗葯物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關的文件。

第四十七條 監查員應遵循標准操作規程，督促臨床試驗的進行，以保證臨床試驗按方案執行。具體內容包括：
（一）在試驗前確認試驗承擔單位已具有適當的條件，包括人員配備與培訓情況，實驗室設備齊全、運轉良好，具備各種與試驗有關的檢查條件，估計有足夠數量的受試者，參與研究人員熟悉試驗方案中的要求；
（二）在試驗過程中監查研究者對試驗方案的執行情況，確認在試驗前取得所有受試者的知情同意書，了解受試者的入選率及試驗的進展狀況，確認入選的受試者合格；
（三）確認所有數據的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，並與原始資料一致。所有錯誤或遺漏均已改正或註明，經研究者簽名並註明日期。每一受試者的劑量改變、治療變更、合並用葯、間發疾病、失訪、檢查遺漏等均應確認並記錄。核實入選受試者的退出與失訪已在病例報告表中予以說明；
（四）確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規定時間內作出報告並記錄在案；
（五）核實試驗用葯品按照有關法規進行供應、儲藏、分發、收回，並做相應的記錄；
（六）協助研究者進行必要的通知及申請事宜，向申辦者報告試驗數據和結果；
（七）應清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正；
（八）每次訪視後作一書面報告遞送申辦者，報告應述明監查日期、時間、監查員姓名、監查的發現等。

第八章 記錄與報告

第四十八條 病歷作為臨床試驗的原始文件，應完整保存。病例報告表中的數據來自原始文件並與原始文件一致，試驗中的任何觀察、檢查結果均應及時、准確、完整、規范、真實地記錄於病歷和正確地填寫至病例報告表中，不得隨意更改，確因填寫錯誤，作任何更正時應保持原記錄清晰可辯，由更正者簽署姓名和時間。

第四十九條 臨床試驗中各種實驗室數據均應記錄或將原始報告復印件粘貼在病例報告表上，在正常范圍內的數據也應具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍以外的數據須加以核實。檢測項目必須註明所採用的計量單位。

第五十條 為保護受試者隱私，病例報告表上不應出現受試者的姓名。研究者應按受試者的代碼確認其身份並記錄。

第五十一條 臨床試驗總結報告內容應與試驗方案要求一致，包括：
（一）隨機進入各組的實際病例數，脫落和剔除的病例及其理由；
（二）不同組間的基線特徵比較，以確定可比性；
（三）對所有療效評價指標進行統計分析和臨床意義分析。統計結果的解釋應著重考慮其臨床意義；
（四）安全性評價應有臨床不良事件和實驗室指標合理的統計分析，對嚴重不良事件應詳細描述和評價；
（五）多中心試驗評價療效，應考慮中心間存在的差異及其影響；
（六）對試驗葯物的療效和安全性以及風險和受益之間的關系作出簡要概述和討論。

第五十二條 臨床試驗中的資料均須按規定保存（附錄2）及管理。研究者應保存臨床試驗資料至臨床試驗終止後五年。申辦者應保存臨床試驗資料至試驗葯物被批准上市後五年。

第九章 數據管理與統計分析

第五十三條 數據管理的目的在於把試驗數據迅速、完整、無誤地納入報告，所有涉及數據管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數據質量及試驗實施進行檢查。用適當的程序保證資料庫的保密性，應具有計算機資料庫的維護和支持程序。

第五十四條 臨床試驗中受試者分配必須按試驗設計確定的隨機分配方案進行，每名受試者的處理分組編碼應作為盲底由申辦者和研究者分別保存。設盲試驗應在方案中規定揭盲的條件和執行揭盲的程序，並配有相應處理編碼的應急信件。在緊急情況下，允許對個別受試者緊急破盲而了解其所接受的治療，但必須在病例報告表上述明理由。

第五十五條 臨床試驗資料的統計分析過程及其結果的表達必須採用規范的統計學方法。臨床試驗各階段均需有生物統計學專業人員參與。臨床試驗方案中需有統計分析計劃，並在正式統計分析前加以確認和細化。若需作中期分析，應說明理由及操作規程。對治療作用的評價應將可信區間與假設檢驗的結果一並考慮。所選用統計分析數據集需加以說明。對於遺漏、未用或多餘的資料須加以說明，臨床試驗的統計報告必須與臨床試驗總結報告相符。

第十章 試驗用葯品的管理

第五十六條 臨床試驗用葯品不得銷售。

第五十七條 申辦者負責對臨床試驗用葯品作適當的包裝與標簽，並標明為臨床試驗專用。在雙盲臨床試驗中，試驗葯物與對照葯品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標簽和其他特徵上均應一致。

第五十八條 試驗用葯品的使用記錄應包括數量、裝運、遞送、接受、分配、應用後剩餘葯物的回收與銷毀等方面的信息。

第五十九條 試驗用葯品的使用由研究者負責，研究者必須保證所有試驗用葯品僅用於該臨床試驗的受試者，其劑量與用法應遵照試驗方案，剩餘的試驗用葯品退回申辦者，上述過程需由專人負責並記錄在案，試驗用葯品須有專人管理。研究者不得把試驗用葯品轉交任何非臨床試驗參加者。

第六十條 試驗用葯品的供給、使用、儲藏及剩餘葯物的處理過程應接受相關人員的檢查。

第十一章 質量保證

第六十一條 申辦者及研究者均應履行各自職責，並嚴格遵循臨床試驗方案，採用標准操作規程，以保證臨床試驗的質量控制和質量保證系統的實施。

第六十二條 臨床試驗中有關所有觀察結果和發現都應加以核實，在數據處理的每一階段必須進行質量控制，以保證數據完整、准確、真實、可靠。

第六十三條 葯品監督管理部門、申辦者可委託稽查人員對臨床試驗相關活動和文件進行系統性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標准操作規程以及相關法規要求進行，試驗數據是否及時、真實、准確、完整地記錄。稽查應由不直接涉及該臨床試驗的人員執行。

第六十四條 葯品監督管理部門應對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務與執行狀況進行視察。參加臨床試驗的醫療機構和實驗室的有關資料及文件(包括病歷)均應接受葯品監督管理部門的視察。

第十二章 多中心試驗

第六十五條 多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，並作為臨床試驗各中心間的協調研究者。

第六十六條 多中心試驗的計劃和組織實施要考慮以下各點：
（一）試驗方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認定，倫理委員會批准後執行；
（二）在臨床試驗開始時及進行的中期應組織研究者會議；
（三）各中心同期進行臨床試驗；
（四）各中心臨床試驗樣本大小及中心間的分配應符合統計分析的要求；
（五）保證在不同中心以相同程序管理試驗用葯品，包括分發和儲藏；
（六）根據同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者；
（七）建立標准化的評價方法，試驗中所採用的實驗室和臨床評價方法均應有統一的質量控制，實驗室檢查也可由中心實驗室進行；
（八）數據資料應集中管理與分析，應建立數據傳遞、管理、核查與查詢程序；
（九）保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。

第六十七條 多中心試驗應當根據參加試驗的中心數目和試驗的要求，以及對試驗用葯品的了解程度建立管理系統，協調研究者負責整個試驗的實施。

F. 審批人的職責和審批過程中發現的問題

來源：中國新葯雜志 2019 年第 28 卷第 8 期 接受日期: 2019-03-22 作者單位：國家葯品監督管理局食品葯品審核查驗中心
［摘要］申辦者作為葯物臨床試驗的發起組織者、經費提供者和試驗監查者，在葯物臨床試驗中發揮著至關重要的作用。本文根據《葯物臨床試驗質量管理規范》(GCP)的相關規定及葯物臨床試驗監督檢查新形勢下對申辦者的職責要求，結合葯物臨床試驗數據核查中申辦者存在的常見問題，對申辦者在臨床試驗中應履行的職責進行分析和探討。
［關鍵詞］葯物臨床試驗;葯物臨床試驗質量管理規范;數據核查;申辦者;職責
在葯物研發的全周期中，臨床試驗處於確證葯物療效和安全性的關鍵階段。其試驗對象是人，需要申辦者、研究者、倫理委員會及機構等各方的參與和配合，在受試者權益保護及試驗質量保證方面有嚴格的要求。2015年7月，原國家食品葯品監督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)啟動了葯物臨床試驗數據核查(以下簡稱數據核查)，堅持自查糾錯從寬、被查處理從嚴、嚴懲故意造假、允許規范補正的原則，對臨床試驗項目實施情況進行檢查，確認試驗符合《葯物臨床試驗質量管理規范》(good clinical practice，GCP)和試驗方案(以下簡稱方案)的要求，確保受試者的安全和權益［1］。數據核查對凈化葯物臨床試驗整體環境、提升臨床試驗各參與方的責任意識起到了非常積極的作用，但也暴露出臨床試驗各參與方在履行其基本職責過程中的一系列問題。在臨床試驗的各參與方中，申辦者作為負責臨床試驗的發起組織者、經費提供者和試驗監查者，是臨床試驗中最重要的主體之一［2］。本文根據現行GCP［3］的相關規定，結合在數據核查中發現的申辦者存在的常見問題，對申辦者在臨床試驗中應履行的職責進行分析;結合葯物臨床試驗監督檢查新形勢下對申辦者的職責要求，對申辦者在今後臨床試驗中應履行的關鍵職責進行探討。
1 現行GCP規定申辦者應履行的基本職責
我國現行GCP共有13章70條，其中的第6章(共13條)專門規定了申辦者的職責。事實上，對申辦者的職責要求貫穿於現行GCP的每一章節，因此申辦者在葯物臨床試驗中發揮著至關重要的作用。根據現行GCP總結了申辦者應履行如下職責。
1.1 發起、申請、組織臨床試驗並提供經費的職責
這是申辦者的最基本職責。申辦者可委託合同研究組織(contractre search organization，CRO)執行臨床試驗中的某些工作和任務。
1.2 選擇合適的研究機構和研究者的職責
申辦者應根據臨床試驗的要求選擇合適的、具備相應資質的研究機構和研究者參與試驗，簽署試驗合同。
1.3 試驗設計的職責
申辦者在試驗前應與研究者共同設計並簽署方案，述明在方案實施、數據管理、統計分析、結果報告、發表論文方式等方面職責及分工;設計知情同意書(informed consent form，ICF)、病例報告表(case report form，CRF)等。
1.4 臨床試驗准備階段的職責
申辦者在試驗前應獲得葯品監管部門的批准，並取得倫理委員會批准件;向研究者提供內容包括試驗葯物的化學、葯學、毒理學、葯理學和臨床的(包括以前的和正在進行的試驗)資料和數據的研究者手冊;提供合格的試驗用葯品及相關試驗材料(包括ICF，CRF等)。
1.5 監查的職責
申辦者應任命為研究者所接受的合格監查員，對臨床試驗的全過程進行監查，保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數據准確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關法規。
1.6 建立臨床試驗質量管理體系的職責
申辦者應建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統(即質量管理體系，quality management system，QMS)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。
1.7 處置嚴重不良事件的職責
申辦者應與研究者迅速研究所發生的嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)，採取必要的措施以保證受試者的安全和權益，並及時向監管部門報告，同時向其他研究者通報。
1.8 保護受試者和研究者合法權益的職責
申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對於發生與試驗相關的損害或死亡的受試者，承擔其治療的費用及相應的經濟補償。申辦者應向研究者提供法律與經濟的擔保，但由醫療事故所致者除外。
1.9 數據管理的職責
申辦者應保證把試驗數據迅速、完整、無誤地納入報告，所有涉及數據管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數據質量及試驗實施進行檢查。用適當的程序保證資料庫的保密性，應具有計算機資料庫的維護和支持程序。
1.10 統計分析的職責
申辦者應保證臨床試驗資料的統計分析過程及其結果的表達採用規范的統計學方法，臨床試驗各階段均需有生物統計學專業人員參與。
1.11 遞交總結報告的職責
申辦者負責向監管部門遞交臨床試驗的總結報告，應保證臨床試驗總結報告必須與臨床試驗的統計報告相符。
1.12 管理試驗用葯品的職責
申辦者應保證試驗用葯品的生產、儲存、運輸、交接、回收、銷毀等環節符合方案和相關法規的要求，所有環節均有相應記錄。
1.13 保存臨床試驗資料的職責
申辦者應保存臨床試驗資料至試驗葯物被批准上市後5年。
1.14 配合監管部門檢查的職責
申辦者應配合監管部門對研究者及自身在實施試驗中各自的任務與執行狀況的檢查。
2 數據核查中發現的申辦者履責中存在的常見問題
從2015年7月啟動數據核查至今已3年有餘，作者就在數據核查中發現的申辦者在履行職責過程存在的常見問題，結合GCP對申辦者的職責要求及《葯物臨床試驗數據核查要點》［4］，將相關問題歸納如下。
2.1 臨床試驗QMS方面的問題
在數據核查初期，現場核查發現相當部分的申辦者未建立臨床試驗QMS，將申辦者的職責全部委託給CRO，對CRO在試驗過程中的行為未能進行有效監管，導致試驗出現了重大的質量問題甚至真實性問題。隨著數據核查的進展，大部分申辦者意識到了建立臨床試驗QMS的重要性，組建了相關QMS並對試驗進行了稽查。但現場核查發現，部分申辦者的QMS並不完備或未有效運轉，仍存在諸多問題。
2.1.1 組織架構不完善
未設置負責臨床試驗設計方面的醫學部門，或缺乏有試驗設計資質的專業人才;有資質的監查員數量過少，或監查員流動過於頻繁;監查部門與醫學部門缺乏溝通機制等。
2.1.2 文件體系存在缺陷
臨床試驗相關的管理制度、標准操作規程(standard operating procere，SOP)、執行表格等從其他公司直接復制，未按本公司的實際情況進行修改，可操作性不強;相關執行文件的語言為英文，且未進行充分的培訓，相關人員在理解執行上存在偏差。
2.1.3 質量保證未有效運行
具體表現為未對試驗進行稽查;稽查無有效發現(數據核查發現了重大體系問題);稽查發現了系統性問題未採取糾正措施和預防措施(corrective action and preventive action，CAPA)。
2.2 監查方面的問題
2.2.1 監查的頻次達不到要求
未制定監查計劃;未根據試驗的復雜程度制定監查計劃;監查頻次未按照監查計劃執行。
2.2.2 監查流於形式無有效發現
數據核查發現了諸如違背入排、違規給葯、違禁合並用葯及SAE未記錄、關鍵數據不一致等重大問題，但監查報告中均未提及，僅記錄了監查內容和過程。
2.2.3 未跟蹤監查發現問題的整改情況
監查發現並記錄了試驗中存在的問題，但監查員未督促研究者進行整改，監查報告未體現整改反饋記錄。
2.3 選擇研究機構及研究者方面的問題
2.3.1 選擇的研究機構不具備醫療機構資質
試驗的場點為某醫療機構的某科室，但臨床試驗合同的簽訂主體為不具備醫療機構資質的專業基金會。
2.3.2 選擇的研究機構試驗期間不具備葯物臨床試驗機構資格
承擔試驗的研究機構在試驗期間不具有葯物臨床試驗機構資格，違反了相關法規的要求。
2.3.3 選擇的研究專業和研究者不具備相關資質
承擔試驗的專業科室在試驗期間不具有與試驗葯物相關的葯物臨床試驗專業資格;研究團隊在資質和經驗上均不具備承擔該葯物臨床試驗的資格。
2.4 試驗設計方面的問題
在數據核查中發現的諸多問題可歸咎於試驗設計不完善。試驗設計除了科學性問題外，主要相關問題如下。
2.4.1 方案設計不符合法規要求
方案設計違反相關法規要求，如某抗腫瘤葯物方案規定:試驗期間出現因疾病進展而導致的死亡不屬於SAE，無需報告。在現場核查中，發現該試驗多例死亡SAE漏報。
2.4.2 方案設計的可操作性不強
方案設計中未考慮臨床工作的可操作性:對入排標準定得過多過嚴格，現場核查發現多例受試者違背入排標准入組，或部分入排指標無法溯源;對禁止使用的合並用葯規定得過多過嚴格，甚者違背了醫療常規，導致多例受試者使用了方案禁止使用的合並用葯。或部分入排指標無法溯源;對禁止使用的合並用葯規定得過多過嚴格，甚者違背了醫療常規，導致多例受試者使用了方案禁止使用的合並用葯。
2.4.3 其他試驗設計方面的問題
ICF設計時使用的專業術語過多，受試者難以完全理解;CRF尤其是電子CRF設計不友好，導致研究者錄入數據時錯誤率過高;申辦者提供給研究者的原始記錄表格設計不科學，導致一些關鍵數據的原始記錄出現問題等。
2.5 安全性數據管理報告和處置方面的問題
2.5.1 資料庫中的安全性數據情況與原始記錄不一致
資料庫中的不良事件(adverse event，AE)/SAE種類和例數比原始記錄中的少;資料庫中對AE/SAE與試驗葯物關系的判斷與原始記錄不一致。如果這類問題發生的例數較多，則真實性存疑。
2.5.2 對SAE的處置和報告存在違規
發生SAE時申辦者未配合研究者對受試者進行及時的救治;申辦者對發生的SAE未及時進行分析處理並報告監管部門。
2.6 受試者權益保護方面的問題
2.6.1 侵犯受試者的隱私權
未授權的申辦者工作人員接觸受試者的原始病歷;將具有受試者身份信息的檢查檢驗報告單直接交給數據錄入人員錄入資料庫等。
2.6.2 侵犯受試者的知情權
在未告知受試者的前提下擅自將受試者的生物樣本用於與試驗無關的其他用途;增加試驗檢查檢驗項目未再次獲得受試者的知情同意等。
2.6.3 侵犯受試者的補償權
未發放或未足額發放受試者的營養、交通補助;受試者發生了與試驗相關的傷害(包括SAE)時，未給予相應的補償等。
2.7 試驗用葯品管理方面的問題
2.7.1 試驗葯物的質量問題
未能提供試驗葯物在符合《葯品生產質量管理規范》條件下生產的證明;需冷鏈管理的試驗葯物運輸保存溫度未達到方案的要求等。
2.7.2 試驗用葯品的供應問題
試驗用葯品因海關通關不及時或其他原因導致供應不及時，致使受試者在試驗期間非正常停葯。
2.7.3 試驗用葯品管理記錄問題
試驗用葯品的儲存、運輸、交接、回收、銷毀等記錄不全，數量不吻合等。
2.8 生物樣本檢測管理方面的問題
2.8.1 安全性指標由中心實驗室檢測的問題
申辦者將各研究機構受試者的生物樣本統一運送至中心實驗室做血常規、血生化、尿分析等安全性指標檢測，研究者獲知檢測結果的時間過長(最長達半年)，將帶來受試者的安全隱患。
2.8.2 生物樣本的保存運輸問題
生物樣本的保存運輸條件達不到方案的要求而影響檢測結果;其保存運輸過程缺乏相應記錄。
2.9 數據管理方面的問題
2.9.1 資料庫相關問題
提供的資料庫是未鎖定的Excel版本數據;未能提供資料庫鎖庫記錄;資料庫中的關鍵數據和原始記錄不一致等。
2.9.2 數據錄入處理相關問題
錄入數據、核對數據等過程缺乏記錄;無稽查軌跡(audittrail)等。
2.10 生物統計方面的問題
2.10.1 統計分析計劃的問題
統計分析計劃在盲態審核和數據鎖定後修改。
2.10.2 盲態審核方面的問題
盲態審核、數據鎖定和揭盲等過程無相關記錄;將不符合入選標准或符合排除標準的受試者數據納入符合方案集(per protocol set，PPS)等。
2.10.3 統計分析報告方面的問題
統計分析報告中SAE數量與安全資料庫記錄的SAE數量不一致;統計分析報告中AE/SAE只有描述，部分未做統計學分析;部分受試者的嬰兒/胎兒異常未納入嬰兒/胎兒異常統計分析等。
2.11 總結報告方面的問題
主要表現為關鍵數據與統計分析報告和/或原始資料不一致。
2.12 保存臨床試驗資料方面的問題
主要表現為現場檢查時發現試驗的原始資料已被研究機構和研究者銷毀，申辦者對研究者的原始資料保存期限未做要求，也未採取相關預防措施。
2.13 委託研究方面的問題
2.13.1 不具備資質的問題
出具檢測報告的被委託機構不具備相關的檢測資質。
2.13.2 與申報資料不一致的問題
出具檢測報告的被委託機構名稱與試驗合同、申報資料不一致。
2.14 配合檢查方面的問題
2.14.1 檢查前提交資料方面的問題
申辦者提交的自查報告內容與實際情況有出入;提交的總結報告欠缺關鍵內容等。
2.14.2 檢查中提交資料方面的問題
申辦者未能按檢查組要求提供相關材料，或提供的相關材料不全、不及時等。
2.14.3 檢查後提交資料方面的問題
申辦者檢查結束後對檢查發現問題提交的解釋說明未附相關佐證材料;提交的解釋說明實際為整改報告。
3 從葯物臨床試驗監督檢查新形勢看申辦者職責的新變化
2015年國家開始推進葯品審評審批制度改革，葯物臨床試驗監督檢查的整體形勢隨之發生巨大的變化，如啟動數據核查，CFDA正式加入國際人用葯品注冊技術協調會(International Conferenceon Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，以及GCP修訂徵求意見等。葯物臨床試驗監督檢查形勢的系列新變化對申辦者的職責提出了新的要求。
3.1 從葯品審評審批制度改革看對申辦者的影響及其職責的變化
2015年8月國務院以「國發〔2015〕44號文」發布了《國務院關於改革葯品醫療器械審評審批制度的意見》，提出了鼓勵以臨床價值為導向的創新，對臨床試驗的全過程監管提出了新的要求。隨後CFDA發布了關於數據核查的一系列公告，數據核查全面鋪開。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關於深化審評審批制度改革鼓勵葯品醫療器械創新的意見》，就改革臨床試驗管理提出了8條意見，將國家對葯物臨床試驗的監管改革要求推向了新高。這些臨床試驗監管政策的變化對申辦者提出了更高的要求。
3.1.1 申辦者應發展臨床價值為導向的葯物創新
申辦者在葯物研發立項時應以臨床價值為導向，立足於創新，選擇療效確切、安全性好的創新葯物。對申辦者在方案設計、過程管理、風險防控等方面提出了更高的要求。
3.1.2 申辦者應加強臨床試驗全過程監管
申辦者應落實主體責任，主動加強對臨床試驗的全過程監管，加強對臨床試驗的自查，確保臨床試驗數據的真實可靠。
3.2 從CFDA加入ICH及GCP修訂看申辦者職責的變化
CFDA正式加入ICH後，為了向最高標准看齊並履行相關義務，CFDA參照ICH對現行GCP進行了修訂，於2018年7月在網站發布《葯物臨床試驗質量管理規范(修訂草案徵求意見稿)》［5］(以下簡稱GCP修訂稿)。GCP修訂稿在現行GCP的基礎上對申辦者的職責增加了如下要求。
3.2.1 突出申辦者主體責任
增加申辦者是臨床試驗數據質量和可靠性的最終責任人要求;增加申辦者對外包工作的監管及合同的具體要求。
3.2.2 構建質量管理體系
增加申辦者應建立葯物臨床試驗的質量管理體系的要求;增加風險管理的要求;增加申辦者應指定有能力的醫學專家對臨床試驗的相關醫學問題進行咨詢;增加申辦者可以建立獨立數據監察委員會;增加電子數據系統管理的要求;增加申辦者應建立基於風險評估的監查方式。
3.2.3 加強受試者的保護
增加申辦者應把保護受試者的權益和安全以及試驗結果的真實、可靠作為臨床試驗的基本出發點;增加申辦者在方案制定時，應明確保護受試者權益和安全;增加申辦者和研究者應及時兌付給予受試者的補償或賠償;增加申辦者制定監查計劃應特別強調保護受試者的權益;優化安全性報告要求。
4 討論
現行GCP規定了申辦者應履行的基本職責，GCP修訂稿則對申辦者提出了更高的職責要求。對比現行GCP和GCP修訂稿，結合作者多年的核查工作經驗，認為申辦者的關鍵職責分別是試驗設計、監查和質量保證。
4.1 關於試驗設計
前文已闡述數據核查發現的諸多問題，歸根溯源是試驗設計造成的。國際業內專家提出臨床試驗質量源於設計(quality by design，QbD)的理念，認為試驗設計對臨床試驗質量的影響甚至比QMS更重要。臨床試驗的6個質量關鍵點(critical to quality，CTQ)為方案設計、研究可行性、受試者安全性、試驗操作、總結報告和第三方(如CRO)參與，在試驗設計時需就這6個CTQ考慮申辦者和/或研究機構、試驗的特性或共性、關鍵點或非關鍵點等因素。在臨床試驗設計上，既要基於科學性，也要考慮可操作性，兩者均不可偏頗。
4.2 關於監查
監查的工作范圍是葯物臨床試驗的全過程，在某種程度上監查的質量決定了臨床試驗的質量，因此監查是申辦者QMS 的基礎和最核心的要素。針對提高監查效率，業界提出了基於風險的監查(risk based monitoring,RBM)理念,主要通過鑒別關鍵數據和步驟中的風險、對風險進行評估(如影響和概率)、優化方案、設定質量允許限度(quality tolerance limit，QTL)等步驟。通過PDCA循環［即計劃(plan)、執行(do)、檢查(check)、處理(action)]進行問題管理和風險管理，採用CAPA，以積極的方式糾正預防試驗中發生的問題並降低試驗風險。進行RBM 時，通過設立的風險指示器(如方案偏離、SAE/AE數量、篩選失敗例數、退組例數、登陸電子數據採集系統頻次、關閉質詢時間等)，以試驗現場監查、非試驗現場監查、中央監查等綜合的風險監查方式，及早排查風險，預防質量問題發生。
4.3 關於質量保證
申辦者應建立臨床試驗的質量保證系統，以發現並解決試驗中存在於研究機構、自身及CRO 中的體系問題。質量保證的最主要措施是稽查，指申辦者進行的對有關試驗執行情況以及試驗文件系統地、獨立地檢查，由獨立於臨床試驗團隊的人員來執行，其目的是最大限度地減少試驗中產生系統錯誤的可能性。質量保證的核心是持續改進。
對試驗設計、監查和質量保證三者而言，試驗設計是臨床試驗的設計層面，監查為臨床試驗質量控制的執行層面，質量保證為臨床試驗質量持續改進層面。申辦者將這3個層面有機結合，就可構建臨床試驗質量的有效閉環，持續提高臨床試驗質量，使受試者的安全和權益得到有效保證。

G. 求問求助各位大俠，臨床試驗中的SAE怎麼報告

GCP研究者職責：第二十六條 研究者有義務採取必要的措施以保障受試者的安全專，並記錄在案。在臨屬床試驗過程中如發生嚴重不良事件，研究者應立即對受試者採取適當的治療措施，同時報告葯品監督管理部門、衛生行政部門、申辦者和倫理委員會，並在報告上簽名及註明日期。GCP申辦者職責：第四十條 申辦者應與研究者迅速研究所發生的嚴重不良事件，採取必要的措施以保證受試者的安全和權益，並及時向葯品監督管理部門和衛生行政部門報告，同時向涉及同一葯物的臨床試驗的其他研究者通報。GCP監查員職責：確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規定時間內作出報告並記錄在案；表格採用sfda的SAE表，報告以傳真的形式居多。各地傳真號，網上都有。

H. 對於臨床試驗數據的真實性，完整性，規范性，主要研究者需要承擔什麼責任

1、申辦者應建立評價葯物臨床試驗機構的程序和標准，選擇、委託獲得資格認定的試驗研究室進行試驗。
2、申辦者應建立質量保證體系，對I期試驗的全過程進行監查和稽查，確保臨床試驗的質量，保障受試者的權益與安全。
3、申辦者可以委託合同研究組織（CRO）執行I期試驗中的某些工作和任務。委託前對合同研究組織的研究條件、能力、經驗以及相應的質量管理體系進行評價。當合同研究組織接受了委託，則本指導原則中規定的由申辦者履行的責任，合同研究組織應同樣履行。申辦者對臨床試驗的真實性及質量負最終責任。
4、研究者應遵循臨床試驗相關法律法規、規范性文件和技術指導原則，執行臨床試驗方案，保護受試者的權益與安全，保證臨床試驗結果的真實可靠。
5、葯物臨床試驗生物樣本分析應在符合《葯物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南》（以下簡稱《實驗室管理指南》）的實驗室進行。從事葯物臨床試驗生物樣本分析的實驗室均應接受葯品監督管理部門的監督檢查。
6、倫理委員會應加強對受試者權益與安全的保護，重點關註：試驗風險的管理與控制，試驗方案設計和知情同意書的內容，研究團隊的人員組成、資質、經驗，受試者的來源、招募方式，實施過程中發生的意外情況等。